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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-09-27 15:47 |
對于醫療人工智能企業來說，三類證是最重要的入場券。
沒有三類證的醫療AI公司，猶如懷有一身教學絕技，但沒有在校內教學資格的老師。縱使本事不小，也上不了臺面，更賺不了錢。
數據顯示：截至今年，陸續有15款AI產品通過了NMPA（國家藥品監督管理局）的審批。
科亞醫療、Airdoc、聯影智能、匯醫慧影、致遠慧圖等主流醫療AI企業，紛紛拿到了屬于自己的那張三類證“入場券”。
從產品最初立項研發，到收到NPMA的審批公告，各個醫療AI企業都經歷了哪些難關和挫折；他們又是如何在一片空白的前提下，從零完成質量體系搭建、反復優化通過臨床試驗？
每一張不同類型、不同賽道的AI三類證，又將創造出多大的商業價值？
從9月13號開始，雷鋒網《醫健AI掘金志》邀請到科亞醫療、Airdoc、聯影智能、匯醫慧影、致遠慧圖等醫療人工智能三類證獲批企業，分享獲批產品背后的審批經驗、得失及未來商業化探索。
作為此次云峰會的演講嘉賓，科亞醫療研發VP曹坤琳，以《AI醫療三類證首證的獲批經驗分享及一年變化》為題，進行了演講。
曹坤琳表示：因為醫療AI是數據驅動的工程技術，所以數據收集和數據庫的建設，在資格認證和產品開發中都尤為重要。
其中深脈分數在2017年前瞻性試驗過程中，就曾遇到被藥監局要求收集更多的數據，進行更大規模臨床試驗來證實算法有效性的情況。
所以即使產品已經完成研發，科亞醫療在認證過程中，也一直都把數據集構建，列為了其中的一個重心，圍繞數據采集，預處理，數據標注，數據集劃分這四個藥監局規定的步驟來改變軟件開發的質量。
以下是演講的全部內容，雷鋒網《醫健AI掘金志》做了不改變原意的整理和編輯：
大家好，我是科亞醫療曹坤林。非常感謝各位今天抽時間來參加今天的分享。
下面，由我來介紹一下科亞醫療在AI醫療產品研發、合規性建設上的一些工作成果及體會。
首先，我將簡單介紹一下科亞醫療和首個AI三類證的產品———深脈分數；
然后結合這個產品，談一下我們在合規性，尤其是對AI產品開發至關重要的數據集建設方面的工作；
最后，我將介紹一下科亞醫療目前的產品發展和未來規劃。
科亞醫療致力于用AI技術賦能醫療數據，為患者、醫療機構、研究機構提供精準醫療服務。
我們的AI輔助醫療決策系統，主要提供臨床所需定量指標，助力實現對疾病的早期篩查、精確診斷、以及為患者制定個性化的治療方案。
心血管精準醫療的AI策略
很多心血管疾病，例如冠心病，主要是由動脈粥樣硬化引起血管狹窄，進而導致供血不足所引發。目前，臨床上也越來越重視結合解剖學狹窄和功能學缺血兩方面的信息來進行綜合評估。
解剖學狹窄評估的金標準是冠脈造影，功能學缺血評估的金標準則是血流儲備分數———FFR。
具體介紹之前，我們先來分享一個什么是FFR？
FFR即病變狹窄遠端與主動脈的平均血流壓力比，這個比值是一個介于0~1之間的值，缺血越嚴重，比值就越小。
《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（ 2016 ）》提出，當病變直徑狹窄小于90%時，就建議對FFR小于等于0.8的病變進行干預。
這就是一個結合結構學、功能學兩方面信息的精準診療策略。但無論冠脈造影，還是FFR導絲測量都是在導管室完成、是有創過程，這樣就不適合對患者進行早期篩查和多次復查。
目前，對冠心病的篩查和復查是臨床上采取的主要手段之一，醫生以冠脈CT檢查狹窄大于50%作為梗阻性的狹窄標準，并以此確定該患者是否需要進一步導管室檢查。
冠脈CT是無創的檢查手段，費用相對較低，敏感性也高，但它存在一個主要問題：檢查結果只有結構學的評價，沒有功能學評價，特異性較低。
臨床研究發現，很多病人CTA狹窄大于50%，進到導管室后卻發現FFR大于0.8，沒有顯著功能性缺血，故而沒有必要進行后續介入治療。
所以，單純以CTA顯示狹窄程度作為參考標準，可能會造成很多不必要冠脈造影，帶來不必要手術風險、醫療花銷。
在這種背景下，無創CT-FFR技術應運而生，為冠脈CTA賦予新能力，讓它能夠提供功能學評估。CT-FFR的主要應用場景是在冠脈造影術前確定，是否從介入治療當中獲益、而只需要采用藥物治療的病人，從而幫助他們避免不必要的冠脈造影術，避免不必要的風險和花費。
目前， CT-FFR有幾種不同實現路徑，總體來說分為兩大步：第一步，從冠脈CT當中提取血管樹結構，進行3D建模；
第二步，從影像學到功能學，用不同技術手段實現CT-FFR，計算得到全數FFR值，CT-FFR在臨床中主要應用于狹窄在30~90%之間的穩定冠心病患者上，來幫助醫生在進行介入治療或其他治療方案上決策提供功能學指導。
臨床研究表明，采用CT-FFR技術可以避免大于60%的不必要有創冠脈造影，降低大于30%的醫療費用。
另外，從長期的隨訪來看，CT-FFR還可以幫助改善治療效果。所以這項技術在世界范圍內的很多國家和地區都得到了推薦，寫入指南，進入醫保。
科亞醫療研發的“深脈分數”產品，就是一款基于人工智能的CTFFR評估軟件。通過冠脈CTA進行無創快速的FFR分析，大幅提高基于CTA影像診斷冠心病路徑的特異性。
深脈分數既可以適用于普通人群的體檢、高風險人群的篩查，也可以在患者的復查等不同場景發揮作用。并且，由于深脈分數采用的是AI技術，所以它可以幫助我們提升CT-FFR計算的分析速度和計算精度。
深脈分數運用自主研發的深度神經網絡，在不同分辨率的圖像上對血管結構進行篩選優化提取，自動重建出冠脈結構模型。
臨床實驗結果顯示，深脈分數的準確度與“金標準”導絲測量的FFR結果是高度一致的，并且優于采用CTA、ICA這類僅靠結構學狹窄進行病變嚴重程度評估的診斷手段的性能。
作為唯一一款基于深度神經網絡的CT-FFR產品，我們的深脈分數，它的關鍵臨床指標如準確性、敏感性、特異性等，都優于以“HeartFlow”為代表的世界一流水平。基于AI深脈分數，可以用于評估血管樹上任何一點的FFR值。同時，它不需要額外藥物成像或是有創手段，因此具有智能、全面、安全的特點；另外，深脈分數準確度高、處理速度快（計算時間小于10分鐘），可以應用在早期篩查和多次復查中，幫助避免不必要造影術及FFR導絲開銷，這樣的AI無創技術可以帶來顯著的社會經濟效益。
因此，深脈分數獲得了國內外的認可，于2018年獲得了CE認證，在2020年1月獲得了國家藥監局的審批，是國內首款獲得NMPA和CE認證的人工智能三類醫療器械產品。在這里需要強調的一點是，深脈分數不僅僅能夠提升現有醫療水平、醫療手段的效率，更是為臨床提供了一個全新的診療方案：無需造影檢查、無需壓力導絲。
深脈分數的合規認證策略
深脈分數，在AI醫療領域這么多的AI醫療軟件的注冊過程中，能夠一馬當先地率先進入到創新通道，并且成功獲得人工智能醫療器械三類證，除了證明技術創新優勢之外，更是產品的合規性建設工作密切相關。
在產品研發的初期，科亞首先進行需求分析，深挖行業現狀與痛點，結合臨床指南，明確以提高CTA診斷冠心病特異性為切入點，運用AI技術開發一款無創、精準、高效的CT-FFR產品，提供創新型的血管功能檢測手段。
根據明確的應用目標、適用范圍制定了產品性能評價方法和指標，尤其關注準確性、穩定性等方面的表現，并對開發數據集多樣性、充分性提出要求。
這些需求分析為我們接下來的數據收集、算法設計、產品驗證工作提供了明確的指導方向。在產品的研發過程中，科亞醫療還持續建設質量管理體系，按照國家藥監局頒布的《深度學習輔助決策醫療器械軟件審評要點》的要求，嚴格規定每一個步驟使用什么樣的工具和輸入材料，在怎么樣的流程規范和質量控制下，產出什么樣內容。
深度學習因為是數據驅動的工程技術，因此數據收集工作在深度學習醫療產品的開發中尤為重要。下面我們就數據集建設工作，結合產品進行詳細分享。
第一，數據次采集和入組，目前臨床操作規范，提出了關于冠脈CT和FFR數據的采集要求與入組協議。
同時，明確數據質量評估標準，以保證數據質量都能滿足后續預處理步驟要求；之后，采集的所有數據都在醫院內完成脫敏，這樣就形成我們原始數據庫。
第二，原始數據庫清洗、逐個檢查，把重復、不合格的數據剔除掉；而合格數據進行編號，形成基礎數據集。
在這個過程中，逐個檢查，剔除重復或不合格數據；對合格的數據進行編號，以形成基礎數據集。同時我們對樣本來源機構、采集設備、掃描參數、人口基線、病變分布等等信息進行統計，保證數據集多樣性和充分性。
第三步，數據標注，這一步非常關鍵，直接影響模型訓練的質量。
在這個過程中，我們首先要制定標注和醫生選拔培訓考核標準，明確標注使用軟件和流程、醫生審查標注結果需要注意的規范；
同時，保證記錄每一個數據標注、過程和人員做到可追溯，在這樣嚴格規范和質控下，我們就構建出了高質量標注數據庫，保證后續算法開發有效性。
第四，提出數據集劃分方法和劃分比例，將數據標注數據庫劃分為訓練集、調優集和獨立測試集。需要注意的是，劃分后訓練集要保證它的樣本分布盡可能地均衡，而調優集和測試集則需要重點保證它的樣本分布，盡可能地符合臨床實際情況。
這樣就完成從原始醫療數據，到構建AI算法開發所需的各個數據子集的建設工作，在這個數據收集過程中，我們對各項風險的分析貫穿始終。
逐項分析參與人員、使用工具、處理流程對我們輸入的原始數據和輸出的各個數據子集可能帶來的影響，從而及時采取風控措施，來保證構建數據集的完全安全和可靠性。
數據集建設會直接影響到我們算法的性能和軟件的使用風險，所以需要高度的重視。同時，我們需要把基于風險全生命周期管理體系合理應用在整個開發流程當中。
基于合理的數據集，我們研發了專有的CT-FFR技術，在保證產品有效性的同時，筑建自身技術壁壘，為產品在海內外的運用推廣提供保障。
任何的 AI醫療產品，它最后的價值都會落實在臨床使用上。那么深脈分數作為一款創新型AI醫療服務產品，一來可以幫助患者減少不必要的手術；二來對于醫院來說，可以提高手術資源的使用效率，使進到導管室的患者基本都是陽性患者，所以深脈分數得到了國家藥監局的認可，也首個獲得了AI三類證。
由于深脈分數是一款創新型AI醫療服務產品，所以我們率先并積極地推進它的物價審批工作。目前，我們已經獲得了北京、河北、安徽、山東、江蘇、浙江、云南7個省市的物價收費編碼，實現了AI醫療服務面向患者收費的通路。
此外，還有10余個省份的物價收費編碼的工作即將完成審核。希望真正讓AI技術落地，在臨床上帶來它增效提速的效用。 除了CT影像外，科亞醫療也憑借強大的研發能力，針對心血管診療的問題，布局了從篩查、診斷、治療到隨訪的全流程產品服務體系。
這里面包括影像結構分析、影像功能分析，涵蓋了軟件、硬件以及耗材領域。我們把它們有機融合起來，為臨床各個環節的需求提供解決方案，助力實現AI醫療產業鏈健全。
從冠脈產品管線開發出發，我們也在積極地布局其他管線，像在腦血管影像科等多個臨床科室一級科室，也在拓展覆蓋從篩查、診斷、治療到隨訪的全過程的產品。
除了智慧心，還有智慧腦、智慧影像、智慧肺等等，對這些產品線我們都強調針對單病種、全流程進行服務。
雷鋒網：金標準數據集有多大規模？
曹坤琳：剛剛也有提到，算法開發分為兩個部分，一個是結構分析模塊，另一個是功能分析模塊，每個模塊所使用數據是不同的。
例如，結構分析模塊主要基于冠脈CT進行分割，這個數據集規模就比較大。第二部分是功能分析模塊，這部分要求有金標準FFR數據，大家也知道FFR數據收集起來并不那么容易，但我們也收集了大量含FFR的數據。
雷鋒網：深脈分數與其他產品的差異點在哪？其技術難點又有哪些？
曹坤琳：與市場上很多基于影像結構的分析產品不同，深脈分數主要提供功能學的檢測手段，也是我們跟很多其他產品可能不同的點，這是一種全新檢測手段，所以技術門檻也比較高。
技術難點上主要是分為兩個環節，一是如何精準地重建冠脈，二是如何實現從影像學到功能學的計算模塊。
這兩個部分我們都是基于深度神經網絡來進行開發的，對冠脈精準重建，我們使用 End to end深度卷積神經網絡進行多分辨率，從粗到細血管重建，我們重建的血管直徑最小可以達到一毫米左右。
功能學上的計算我們所采用的是樹形生成的雙向長期遞歸神經網絡，這也是獲得了專利授權的。
通過結合影像學、結構學、生理的特征來對深度神經網絡進行訓練，從而得到結構學和有創冠脈功能學之間FFR關系模型。
這個模型既考慮了我們局部的影像學和結構學的特征，同時也通過樹形的網絡結構來捕捉了上下游之間的血流關系，從而能夠保證精準的計算。
剛剛也提到，其實包括HeartFlow以及國內一些其他廠家他們研發的CT-FFR產品所采用的方法跟我們是不太一樣的。我們是現在唯一完全采用Deep Learning進行開發的CT-FFR產品，而像HeartFlow之類的其他產品，則采取的是傳統CFD技術，也就是計算流體力學。
這之中就有一些區別，像基于深度學習的深脈分數擴展性非常強，并且在訓練的時候可以結合很多不同模態的多元數據來進行模型的優化。
比如說我們可以結合冠脈造影的金標準來進行模型的優化訓練，同時可以學習很多不同的案例。而傳統力學CFD方法，不需要很多案例就可以開始做，因為它主要是一種公式的計算，它是在擴展性以及對個體差異性衡量上做的不那么好。
深脈分數是基于AI開發的，所以它的強處在于通過足夠的數據進行訓練之后，能夠捕捉到個體的差異性，同時適應不同病例自身的差異化。
隨著數據量的不斷增加，深脈分數的最終性能、效果以及準確度都能夠得到進一步的提升，而基于傳統方法所開發的產品就會受到一定的局限，數據增多對其產品性能的提升影響不大。
當然我們剛剛提到整個訓練過程中還需要大量的數據，但這是在線下進行的，訓練好之后，它在線上的應用就非常得快，新病例來了之后能夠非常快地得到結果，像我們的FFR計算基本上是秒級的，所以是非常高效的。
總結來說，深脈分數區別于其他產品的關鍵點在于它是完全基于AI的智能技術來進行開發的，所以它具有擴展性強、高效、精準的優勢。
那么，我們也圍繞著核心技術申報了超過100項的國內外專利，以形成我們自身的專利技術壁壘，這也是對我們獨特、創新的技術開發工作的一種體現和肯定。
雷鋒網：除了深脈分數，還有哪些AI產品正在認證過程中，他們有什么技術上的差異？
曹坤琳：除了深脈分數，我們實際上已經開發完成了一條完整的心腦血管疾病的產品線，覆蓋了篩查、診斷、治療到隨訪的全流程。
除了CT-FFR已經獲得認證之外，正處于認證過程中的，還有深脈靈析的智能輔助診斷系統、基于DSA的 FRR分析的深脈造影分數、深脈智能的血管介入手術方案規劃及導航，以及深脈血管介入機器人，這是應用在手術導管室里的，還有深脈震波球囊等10多款產品幫助我們形成一個臨床的診療閉環，充分增加臨床診療對AI技術產品的使用年限。
以上產品的應用領域不同，有的是用于檢測，有的用于做分割，有的做tracking，有做手術planning，所以使用的技術肯定是有差異的，但我們產品都是基于AI技術研發。
雷鋒網：作為首個獲得認證的產品如何與藥監局評審專家進行溝通？
曹坤琳：除了是首證，也是首個進入創新通道的醫療器械軟件產品，所以也是非常感謝藥監局的工作人員和專家的指導與支持。
我們大概歷時三年來研發了這么一個產品，因為起步較早，起初深度學習軟件的審評要點還沒有發布，也沒有同類產品來作為參考，因此走了一些彎路，但通過創新渠道，我們得到了主管部門的悉心指導和支持。
在多次審評小組的溝通會上，審評小組指出了我們的產品所存在的問題，為我們召開了專家會，專家們對我們的產品臨床應用方案提出了非常重要的建議。
這些意見和建議對我們產品的申報以及最終通過審批起到了非常大的指導和幫助作用。創新通道增加了很多我們跟藥監局交流的機會，藥監局幫助我們多次組織專家審評會，由各行各業的專家一起為這個產品提建議。
雷鋒網：數據集的構建工作上有哪些可以分享的技術經驗？
曹坤琳：數據集構建四個步驟，其實也是藥監局提出的四個步驟，每一步都會直接影響到軟件最后的開發質量。
第一，數據采集。我們主要需要制定采集要求和入駐協議，決定最后產品適用范圍。
第二步，預處理。需要注意對亞組分析來進行統計，像人口基線、病變分布、采集設備等信息要在這個步驟完成統計，從而保證我們開發數據的充分性和多樣性。
第三步，數據標注。關鍵在于制定好技師和審查醫生之間考核標準、培訓標準，保證不同人標注之間的一致性，這樣才能保證后續算法開發的準確性和穩定性。
第四步，數據集劃分。測試集樣本分布是否符合臨床實際情況，訓練集可能會有較多的unbalanced數據，我們需要通過測試集來把控訓練出來的結果。
風險分析也十分重要，哪一個操作可能會帶來什么風險，我們通過什么樣方法來解決，技術手段上如何防止過擬合等，通過什么技術手段來控制這些風險，這些都要進行分析。
雷鋒網：數據集是試驗前采集的還是試驗中采集的？
曹坤琳：我們一共完成兩個臨床試驗，2017年我們首先完成了一個前瞻性的試驗。在與藥監局溝通的過程中，對方希望我們能夠做一個更大規模的臨床試驗，以收集更多的數據來證實我們算法的有效性。
2019年我們又完成了一個回溯性臨床試驗，有更大規模數據量，因此我們的臨床試驗既有前瞻的又有回溯的。
雷鋒網：產品研發邏輯和布局是怎樣？
曹坤琳：在篩查診斷方面，我們剛剛提到結構學和功能學兩方面進行綜合評價，在兩個方面上都提供產品。像深脈靈析作為結構學上的分析產品，能夠分析狹窄、斑塊，尤其是斑塊，因為冠脈的病變其實主要是由斑塊引起的，主要強調結構學上的分析。
而深脈分數強調在功能學上的分析，這兩者結合起來就是一個非常完備的無創基于CTA診斷冠心病的分析。深脈造影分數是導管式的基于DSA進行FFR計算，就無需導絲測量，分鐘級即可獲得結果。
在治療方面幫助醫生介入手術方案的規劃，包括虛擬支架以及術中的導航等，我們也進行了介入手術機器人的開發，幫助醫生進行規范化操作，盡可能減少醫生接觸的輻射量。
深脈震波球囊主要應用在鈣化斑塊消除治療，這是一種高質的耗材，可以幫助進行精準的處理。不單單是在冠脈的鈣化病變，其他血管部位也可以使用。
最后在患者的多次隨訪上，基于CTA方面，我們采取結合結構學與功能學進行隨訪。所以整個服務過程涵蓋了從疾病的防治，到篩查、診斷，從治療到隨訪，這一整個流程。
雷鋒網：回溯數據是否來源于真實世界？
曹坤琳：所有數據都采集于醫院。
雷鋒網：應用在篩查、診斷、治療、隨訪等不同方面的產品都需要過三類證嗎？
曹坤琳：不同產品有不同適用范圍，因此要求也不一樣。像耗材、介入機器人涉及到治療的產品，要求會更高。
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