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| 本文作者： 三川 | 2016-12-02 14:21 |
編者按：本文將介紹一家很有趣的初創(chuàng)公司 Ginkgo Bioworks 。作為合成生物領(lǐng)域的開拓者，該公司利用時(shí)下最先進(jìn)的機(jī)器人自動(dòng)化技術(shù)，對(duì)微生物進(jìn)行批量生產(chǎn)。
由于合成生物領(lǐng)域的應(yīng)用前景被看好，波士頓初創(chuàng)公司 Ginkgo Bioworks 最近成功融資一億美元。該公司用其中的一部分，投資建立了新的生物實(shí)驗(yàn)室 ——Bioworks 2。該實(shí)驗(yàn)室利用機(jī)器人系統(tǒng)，建立了一套微生物生產(chǎn)線。
看起來像流水線工廠的 Bioworks 2 生物實(shí)驗(yàn)室
上個(gè)月， Ginkgo Bioworks 的研究員們暢飲轉(zhuǎn)基因啤酒，以慶祝全新自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室的建立。它是一個(gè)名副其實(shí)的生物工廠。通過把工程學(xué)的法則應(yīng)用于生物，再利用靈敏的機(jī)器設(shè)備，研究人員在里面創(chuàng)造出了各種千奇百怪的生命形態(tài)——全是前所未有的人工合成微生物。
這個(gè)領(lǐng)域就是大名鼎鼎的合成生物學(xué)，它建立在飛速發(fā)展的基因組組裝技術(shù)的基礎(chǔ)上：科學(xué)家們制作合成 DNA 片段，把它們插入活的微生物組織，來賦予這些小生命一些奇奇怪怪的“超能力”。
他們喝的轉(zhuǎn)基因啤酒，就是一個(gè)把合成生物學(xué)應(yīng)用于實(shí)際生活的鮮活例子。研究人員把橘子樹的基因插入了啤酒酵母的基因組中。發(fā)酵過程中，這些基因使酵母產(chǎn)生了一種名為巴倫西亞橘烯的物質(zhì)：一種有柑橘香味的有機(jī)化合物。釀出的啤酒有天然橘子芳香（流口水~）。
Ginkgo 公司需要批量生產(chǎn)微生物，才能從中找出合格的“生物工廠”，然后提供給客戶。生產(chǎn)出來的大多數(shù)微生物是沒用的。通過對(duì)測試和錯(cuò)誤率嚴(yán)格把關(guān)，生物工程師們總能找到他們想要的微生物個(gè)體：這些個(gè)體能生產(chǎn)出特定的化合物，客戶用它們制作香水、酒、殺蟲劑或者洗衣粉。
Ginkgo 的商業(yè)模式聚焦在微生物上，他們不生產(chǎn)終端產(chǎn)品。Ginkgo 創(chuàng)意總監(jiān) Christina Agapakis 說：“我們不是生產(chǎn)化學(xué)物質(zhì)、香精、香水的公司，我們專營微生物。生產(chǎn)終端產(chǎn)品是與我們合作的客戶的事。” Ginkgo 把微生物授權(quán)給客戶，如果客戶使用這些產(chǎn)品，我們就會(huì)得到酬勞。
創(chuàng)意總監(jiān) Christina Agapakis
但是，制造一個(gè)特定規(guī)格的微生物不是一件簡單的事?；蝾I(lǐng)域仍然有許多謎團(tuán)，我們并不知道每條基因的屬性。即便知道，也無法預(yù)測它與其它基因結(jié)合的后果。
舉例來說，假設(shè)研究人員很清楚某橘子樹基因的作用，但把它插入酵母基因組之后，它可能會(huì)與酵母基因產(chǎn)生各種各樣的反應(yīng)。當(dāng)他們把多組基因插入同一個(gè)酵母基因組，問題更會(huì)變得超級(jí)、超級(jí)復(fù)雜。
這就是為什么 Ginkgo 決定用工程學(xué)的方式管理生物研究。他們的微生物制造嚴(yán)格按照“設(shè)計(jì)-制作-測試”的產(chǎn)品開發(fā)周期。做到這一點(diǎn)離不開新實(shí)驗(yàn)室的高度自動(dòng)化，使研究人員批量測試微生物。-Ginkgo 微生物設(shè)計(jì)總監(jiān) Patrick Boyle 說：
“在學(xué)校做研究時(shí)，我一般拿出最好的五個(gè)想法做試驗(yàn)。但在這里，我們會(huì)把 1000 個(gè)好想法全都試一遍，看看哪一個(gè)效果最好?！?/p>
為了更好理解他們是怎么運(yùn)作的，我們來看看早期 Ginkgo 的一項(xiàng)香水業(yè)務(wù)：Ginkgo 與一家法國香水制造商 Robertet 合作，為后者生產(chǎn)能分泌出玫瑰精油的酵母菌。而這是由于從玫瑰花瓣上提取精油十分昂貴。
設(shè)計(jì)： Ginkgo 設(shè)計(jì)師們查詢學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，尋找能讓酵母菌產(chǎn)生有用的酶的基因。目標(biāo)：當(dāng)設(shè)計(jì)師給酵母菌喂糖吃，這些酶能讓它發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，最終產(chǎn)生玫瑰精油。但是潛在的酶、基因選項(xiàng)數(shù)量是極其可觀的。Patrick Boyle 說：“酶的選擇，是四個(gè)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中的其中一個(gè)。如果有 100 個(gè)潛在的酶，就會(huì)有無數(shù)的設(shè)計(jì)方案?！?/p>
微生物設(shè)計(jì)師需要從各類的動(dòng)植物中選擇基因，再把它們以成百上千種不同的方法組合再一起。每一種組合產(chǎn)生了獨(dú)一無二的 DNA 片段。
制造：Ginkgo 把生產(chǎn)合成 DNA 的工作外包給第三方。當(dāng) Ginkgo 收到新一批 DNA，由移液機(jī)器人把基因片段插入到酵母菌中，來制造新的微生物。Christina Agapakis 說：“做博士研究的時(shí)候，我花了大量時(shí)間移動(dòng)這些微量液體。在 Ginkgo 剛成立的時(shí)候，這些工作已經(jīng)都由機(jī)器人來完成。它們就好像有八條手臂的博士生——一個(gè)機(jī)器人就能操作很多移液管。”這個(gè)過程現(xiàn)在更快，因?yàn)闄C(jī)器人不斷升級(jí)，變得更高效。Ginkgo 最新的移液機(jī)器人，能夠使用定向聲波脈沖，極快地移動(dòng)只有幾納升的液體。
機(jī)器人系統(tǒng)把這些基因片段插入不同的酵母菌細(xì)胞中。他們與酵母菌原本的基因整合在一起，成為新的個(gè)體
測試：當(dāng)機(jī)器人制作出不同基因組合成的上千個(gè)酵母菌變種，就到了測試它們能不能生產(chǎn)出玫瑰精油的時(shí)間了。批量光譜測定儀器會(huì)打開酵母菌細(xì)胞，檢查里面所有的分子，尋找玫瑰精油，并判斷這個(gè)酵母菌細(xì)胞是否健康。但這還不能保證篩選出來的微生物能滿足客戶的要求。
Gingko 必須研究每個(gè)酵母菌細(xì)胞的總體香味。一個(gè)產(chǎn)生玫瑰精油的細(xì)胞，可能同時(shí)分泌出有其它香味的物質(zhì)。Patrick Boyle 說，有的酵母菌有新鮮烤出來的面包的味道，他特別喜歡。但是你不能用它做香水。
Ginkgo 的客戶需要轉(zhuǎn)基因的酵母菌來制作特定產(chǎn)品。光譜測定儀器會(huì)分析所有的酵母菌細(xì)胞，檢查它們是否能生產(chǎn)客戶需要的物質(zhì)。
擴(kuò)大規(guī)模： Ginkgo 向傳統(tǒng)產(chǎn)品開發(fā)周期加入了一個(gè)額外步驟。因?yàn)闇y試出的符合要求的微生物，未必在客戶的發(fā)酵池里有理想的表現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)室的一角，機(jī)器系統(tǒng)會(huì)把一排臺(tái)式生物反應(yīng)器注滿酵母菌，然后監(jiān)測繁殖過程。
Ginkgo 把篩選出的、最好的酵母菌個(gè)體放到生物反應(yīng)器里培養(yǎng)，觀察他們在工業(yè)規(guī)模下的繁殖情況。驗(yàn)證結(jié)果會(huì)幫助他們在下一輪實(shí)驗(yàn)中做選擇。
如果最好的酵母菌也不能達(dá)到要求，Ginkgo 的微生物設(shè)計(jì)師會(huì)返回繪圖板重新設(shè)計(jì)，參考實(shí)驗(yàn)結(jié)果，做出下一批 1000 個(gè)最可能成功的猜測。他們說，總有一天，會(huì)找到一個(gè)完美的產(chǎn)品——聞起來跟玫瑰花一樣的酵母菌。
小結(jié)：Ginkgo 能如此高效得批量化設(shè)計(jì)、制造、測試、培養(yǎng)微生物，離不開高度自動(dòng)化的機(jī)器人系統(tǒng)。如果沒有這套系統(tǒng)，Ginkgo 的工作效率會(huì)降低許多倍。機(jī)器人技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域的突破，把以往耗時(shí)久、回報(bào)周期長、利潤率低的行業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)楦咝А⒖裳杆儆某柈a(chǎn)業(yè)。可以預(yù)見，未來的二十年，機(jī)器人和自動(dòng)化技術(shù)的進(jìn)步會(huì)為更多領(lǐng)域帶來類似變革。而對(duì)于創(chuàng)業(yè)公司來說，這些發(fā)生技術(shù)迭代的領(lǐng)域?qū)⑹遣紳M商業(yè)機(jī)會(huì)的“黃金地段”。
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